O poliacetato de ziconotídeo, comercializado como PRIALT, é uma toxina peptídica de 27 aminoácidos, com três dissulfeto, sintetizada a partir do Conus Magus do caracol marinho do Pacífico Sul. É a primeira de uma nova classe de medicamentos neuroterapêuticos, pertencentes a bloqueadores de canais de cálcio do tipo N (NCCBs). Ele se liga seletivamente aos canais de cálcio eletronossensitivos do tipo N em dendritos e terminais de axônios, inibindo assim o estímulo nociceptivo inicial. É indicado para pacientes com dor crônica grave que requerem tratamento intratecal e que têm baixa tolerância ou baixa eficácia a outros métodos analgésicos, como analgésicos sistêmicos ou morfina intratecal. "O poliacetato intratecal de ziconotídeo é eficaz para o tratamento da neuralgia pós-pó, a dor dos membros fantasmas, a dor neuropática relacionada ao HIV, a dor no câncer refratário e a dor pós-cirúrgica".
O poliacetato de ziconotídeo é um ω-mⅶ-mⅶa conotoxina sintético relatado originalmente como um componente polipeptídico de uma conotoxina alucinogênica. Sua sequência de aminoácidos consiste em 25 aminoácidos: CYS-LYS-GLY-LYS-GLY-ALA-CYS-CYS-SER-ARG-LEU-MET-TYR-ASP-CYS-CYS-GLY-SER-CYS-ARG-SCR-GLY-CYS-AMISE. A atividade farmacológica desse polipeptídeo depende de ligações dissulfeto intactas, e essas conexões são determinantes -chave da estrutura molecular. A estrutura 3D do poliacetato de ziconotídeo foi obtida por RMN. As ligações de dissulfeto C1-C16, C8-C20 e C15-C25 dobram o polipeptídeo em uma junção ω, mostrando as características da família ω. Além disso, uma dobra β-fita está presente na estrutura, o que aumenta ainda mais sua estabilidade. A superfície do poliacetato de ziconotídeo exibe um alto grau de hidrofilicidade devido à interação de carga e polaridade de aminoácidos.
A estrutura do poliacetato de ziconotídeo mostra seu potencial como um medicamento: primeiro, o comprimento da sequência de aminoácidos e sua dobra para formar a estrutura ativa oferece novas oportunidades para síntese artificial e aplicação clínica; Em segundo lugar, a hidrofilicidade da molécula facilita a formação de uma forma de droga hidratada; Terceiro, a estabilidade do poliacetato de ziconotídeo pode ser afetada por agentes oxidantes ou agentes redutores, como oxigênio, devido à ligação dissulfeto e à metionina na posição 12; Finalmente, seu tamanho relativo e hidrofilicidade limitam sua capacidade de penetrar nos tecidos, o que significa que o poliacetato de ziconotídeo pode ser entregue diretamente à região celular da terapia direcionada para obter melhores resultados. Ação farmacológica
O poliacetato intratecal de ziconotídeo é eficaz em alguns modelos de dor em roedores, como dor inflamatória e dor neuropática crônica. Além disso, esses resultados também apontam claramente que o poliacetato de ziconotídeo atinge seu efeito analgésico, agindo no alvo N-VSCC.
O mecanismo clínico de ação deste medicamento é desconhecido. Estudos em animais mostraram que ele pode se ligar e bloquear os canais de cálcio do tipo n no nervo aferente nociceptivo primário superficial no corno dorsal espinhal, inibindo assim a liberação de neurotransmissores excitatórios dos terminais do nervo aferente primário à resistência à percepção da lesão.
A estrutura do poliacetato de ziconotídeo consiste em três ligações dissulfeto, formando uma estrutura compacta e rígida e contendo quatro loops assimétricos. Isso permite que ele se ligue aos NCCs com alta afinidade e seletividade, bloqueando reversivelmente o influxo de íons de cálcio e inibindo a excitabilidade neuronal e a liberação de neurotransmissores. Estudos em animais mostraram que o poliacetato de ziconotídeo é capaz de reduzir a dor em um modelo experimental de ratos de maneira reversível e dependente da dose. Além disso, o poliacetato de ziconotídeo pode ter efeitos específicos nos receptores da dor. Quando aplicado diretamente ao local da lesão nervosa em ratos, o poliacetato de ziconotídeo reduziu a hiperalgesia térmica e a dor mecanicamente desencadeou, mas não teve efeito nos nervos normais dos ratos. O poliacetato de ziconotídeo não levou à tolerância do efeito analgésico quando administrado a ratos por injeção intratecal. Ao contrário da morfina, a injeção intratecal de poliacetato de ziconotídeo não induziu depressão respiratória em ratos quando foi utilizada uma dose antinociceptiva. "Após a administração intratecal de poliacetato de ziconotídeo (1, 5, 7,5 ou 10μg por hora) em 24 pacientes com dor crônica, sem dose - ou alterações relacionadas ao tempo na frequência respiratória, pulso e pressão arterial foram observadas, e não foram observadas alterações nas avaliações físicas ou mentais". Estudos in vitro mostraram que o poliacetato de ziconotídeo bloqueou parcialmente a liberação de noradrenalina sem afetar a liberação de GABA e glutamato e não bloqueou canais de íons receptores nicotínicos de acetilcolina nos neurônios.
Horário de postagem: 2025-07-16