A doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (MAFLD, anteriormente conhecida como NAFLD) inclui esteatose hepática simples, esteatohepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, curso progressivo de cirrose hepática. Um grande número de experimentos pré-clínicos em animais e ensaios clínicos em humanos em todo o mundo provaram que vários agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RA) podem reduzir o conteúdo de gordura no fígado, aliviar a inflamação do fígado e retardar o processo de fibrose do colágeno. No entanto, devido à falta de receptores de GLP-1 nas células do fígado, os péptidos não podem actuar directamente no fígado e todos dependem da sinergia de quatro vias indirectas independentes do sistema nervoso central, pâncreas, tracto intestinal e imunidade vascular. Cada via pode exercer independentemente o efeito hepatoprotetor, e parte do efeito não depende da perda de peso. A primeira via: a via de regulação do sistema nervoso central (linha principal de perda de peso e redução de lipídios), o hipotálamo e os neurônios do rombencéfalo expressam um grande número de receptores de GLP-1. Após a injeção do polipeptídeo GLP, o medicamento se liga ao receptor através da barreira hematoencefálica com a circulação sanguínea, inibindo duplamente o apetite e a velocidade de esvaziamento gástrico e reduzindo a ingestão de calorias e gorduras da fonte. Os dados clínicos confirmam que uma diminuição constante de 5% no peso corporal pode reduzir significativamente os triglicerídeos hepáticos; a perda de peso superior a 10% pode melhorar significativamente o balonamento dos hepatócitos e a inflamação lobular. Além disso, o sinal central do GLP-1 pode regular o metabolismo lipídico intestinal através do nervo vago e inibir a síntese e secreção de quilomícrons nas células epiteliais intestinais. O quilomícron é o principal transportador do transporte pós-prandial humano de gordura exógena para o fígado. O polipeptídeo GLP pode reduzir significativamente o nível de ApoB48 (marcador de lipoproteína intestinal) no sangue e reduzir o transporte contínuo de lipídios exógenos para o fígado. Esta via não depende de alterações na insulina e pode atingir por si só um efeito hipolipemiante. A segunda via: via de equilíbrio hormonal pancreático, melhora a resistência sistêmica à insulina O polipeptídeo GLP atua nas células beta das ilhotas para promover a secreção de insulina, ao mesmo tempo que inibe a liberação de glucagon das células alfa e corrige a prevalência de resistência à insulina em pacientes obesos e com fígado gorduroso. Após o aumento da insulina, ela conduzirá preferencialmente o tecido adiposo a absorver glicose e ácidos graxos livres no sangue, armazenar gordura na gordura subcutânea e evitar que uma grande quantidade de lipídios flua para o fígado para sintetizar triglicerídeos. Ao mesmo tempo, o equilíbrio hormonal pode inibir duplamente a síntese lipídica do fígado: por um lado, pode regular negativamente Srebpf1 e Fasn, os genes-chave da síntese lipídica do fígado, e bloquear a lipogênese de novo do fígado; Por outro lado, reduz a secreção da lipoproteína VLDL de muito baixa densidade do fígado, reduz o círculo vicioso da circulação externa de lipídios endógenos do fígado, agrava continuamente a infiltração de gordura e reduz o acúmulo de gordura no interior do fígado. A terceira via: via antiinflamatória das células imunes vasculares endoteliais e intra-hepáticas (independente da perda de peso) Esta via é um grande avanço no estudo do mecanismo da doença hepática GLP nos últimos anos, e também é a chave para aliviar a hepatite e a fibrose sem perda de peso. O estudo descobriu que existem receptores funcionais de GLP-1 nas células endoteliais sinusoidais do fígado e nas células γδT intra-hepáticas; após nocaute específico dos genes GLP-1 das células endoteliais e hematopoiéticas de camundongos, os efeitos antiinflamatórios e antifibrose de polipeptídeos como a selmegraglutida são direta e significativamente enfraquecidos. Mesmo que a perda de peso dos dois grupos de ratos seja exatamente a mesma, o índice de lesão hepática do grupo experimental ainda é significativamente maior. Após a ligação aos receptores de células endoteliais e imunes, os peptídeos podem regular negativamente fatores pró-inflamatórios, como TNF-α, IL-6, CCL2, e reduzir a infiltração de macrófagos hepáticos. Ao mesmo tempo, inibe a ativação das células estreladas hepáticas, reduz a síntese de matriz fibrótica, como colágeno e fibronectina, e atrasa ou mesmo bloqueia a progressão do fígado gorduroso para fibrose e cirrose. Quarta via: via de regulação dos linfócitos epiteliais intestinais, alivia a inflamação sistêmica de baixo grau. Os linfócitos intraepiteliais intestinais (IEL) são a expressão mais alta de células imunes do receptor GLP-1 sistêmico. Depois que o polipeptídeo GLP atua nas células imunológicas intestinais, ele pode reparar a barreira intestinal danificada, reduzir o vazamento de endotoxinas intestinais e fatores inflamatórios na circulação sanguínea e reduzir a inflamação crônica sistêmica de baixo grau. A inflamação sistêmica é um incentivo importante para agravar a lipotoxicidade hepática e a lesão das células hepáticas. O microambiente imunológico intestinal estável pode reduzir indireta e continuamente a lesão hepática crônica e formar o eixo de proteção metabólica intestino-fígado. As quatro vias trabalham juntas para alcançar o efeito abrangente de proteção hepática do polipeptídeo GLP na redução da gordura hepática, antiinflamatório e antifibrose, que também é a direção de pesquisa do mecanismo central de modelagem e triagem de novos medicamentos nos principais laboratórios. Quebra de página## Artigo 3 Interpretação Clínica | Resumo dos dados clínicos completos da terapia convencional com polipeptídeos GLP para NASH [Coluna: Referência de pesquisa e desenvolvimento médico | Gráfico correspondente: Nenhum gráfico clínico especial, fluxograma de ensaio clínico inserível] A esteatohepatite não alcoólica (NASH) é um estágio chave na progressão da doença hepática gordurosa, com características triplas de acúmulo de gordura no fígado, inflamação e dano às células do fígado. Irá evoluir irreversivelmente para fibrose hepática, cirrose e câncer de fígado por um longo período, ao mesmo tempo, o risco de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e infarto cerebral, aumenta bastante. Por muito tempo, não houve nenhum medicamento específico para tratamento de NASH especialmente aprovado no mundo, e uma série de polipeptídeos da série GLP-1 após II, III ensaios clínicos em larga escala em humanos, verificaram totalmente a eficácia da proteção hepática, diferentes manifestações clínicas de polipeptídeos alvo, há diferenças óbvias, o seguinte resumo dos dados clínicos completos do polipeptídeo convencional do mercado. 1. Simaglutida (polipeptídeo GLP-1 de alvo único de ação prolongada) A simaglutida é atualmente o único polipeptídeo GLP no mundo com dados clínicos completos para indicação de NASH Fase III. No ensaio principal de 72 semanas, 0,1 mg, 0,2 mg e 0,4 mg foram administrados diariamente em três grupos, e a taxa de regressão completa de NASH no grupo controle com placebo foi de apenas 17%. A taxa de regressão NASH dos indivíduos no grupo de dose elevada de 0,4 mg atingiu 59%, os triglicéridos hepáticos, as enzimas hepáticas ALT e AST diminuíram significativamente de uma forma dependente da dose e o seu peso corporal diminuiu em média 13%. Ensaios de fase II em pessoas com cirrose compensada NASH mostraram que 2,4 mg de selmegraglutido por semana apenas reduziram os lípidos no sangue e as enzimas hepáticas, mas não alcançaram a resolução da inflamação NASH e a melhoria da fibrose. Atualmente, o ensaio clínico de fase III em larga escala ESSENCE (NCT04822181) está sendo realizado em todo o mundo, incluindo 1.200 pacientes com NASH não cirróticos, acompanhamento de longo prazo para avaliar desfechos hepáticos e eventos cardiovasculares, e os dados de acompanhamento definirão diretamente o posicionamento clínico dos polipeptídeos GLP de ação prolongada no campo da NASH. 2. Liraglutida (polipeptídeo GLP-1 de alvo único, uma vez ao dia) O clássico ensaio clínico LEAN Fase II foi a base central para a doença hepática por liraglutida, e 23 pacientes com EHNA confirmada por biópsia receberam 1,8 mg diariamente durante 48 semanas. Os resultados finais mostraram que apenas 9% dos indivíduos no grupo de tratamento apresentaram progressão da fibrose, em comparação com 36% no grupo de controle com placebo. 39% dos pacientes alcançaram resolução completa da EHNA e nenhuma deterioração da fibrose. A perda de peso da liraglutida é mais fraca do que a Smeglutida, o efeito de melhoria da gordura hepática é ligeiramente menor, mais usado para pesquisa científica básica de fígado gorduroso precoce, experimentos em modelos animais, as necessidades de aquisição de matéria-prima polipeptídica correspondentes concentradas no laboratório universitário, empresa CRO. 3. Tilpotide (polipeptídeo coagonista de duplo alvo GLP-1/GIP) Tilpotide é um polipeptídeo semanal de duplo alvo, que ativa as vias metabólicas de GLP-1 e GIP ao mesmo tempo. A série SURPASS de testes hepáticos de ressonância magnética de subgrupos diabéticos mostra que o medicamento pode reduzir significativamente a gordura hepática e o conteúdo de gordura visceral. Os dados clínicos de fase II (NCT04166773) especificamente para a população de NASH são brilhantes: 62,4% dos indivíduos no grupo de altas doses alcançaram a regressão de NASH, mais da metade dos pacientes melhoraram o grau de fibrose hepática em pelo menos uma fase, e os efeitos abrangentes de redução de lipídios, perda de peso e anti-inflamatórios são melhores do que aqueles do GLP de alvo único, que é a matéria-prima polipeptídica com o crescimento mais rápido no estágio clínico de empresas farmacêuticas inovadoras. 4. O dupeptídeo (polipeptídeo de alvo duplo GLP-1 / GCG) é diferente do agonista duplo GIP, que pode ativar adicionalmente o receptor de glucagon, melhorar diretamente a eficiência de oxidação de ácidos graxos das mitocôndrias do fígado e compensar a deficiência da capacidade antifibrose do GLP de alvo único. O teste de fase IIb humano de 54 semanas mostrou que a diminuição de ALT e AST no grupo de dose diária de 300 μg foi significativamente maior do que na mesma dose de liraglutido. No modelo de camundongo NASH induzido por alto teor de gordura, a domotida pode reduzir simultaneamente os triglicerídeos hepáticos, os fatores inflamatórios e a deposição de colágeno, o que é mais adequado para o desenvolvimento de pessoas com fibrose hepática grave. Abrangente todos os ensaios clínicos prancheta unificada: polipeptídeo GLP simples de alvo único no efeito de reversão da fibrose hepática moderada e grave é limitado, só pode atrasar o progresso.
Horário da postagem: 11/08/2026