Os medicamentos peptídicos são geralmente definidos como polímeros compostos por ligações amida com menos de 40 resíduos de aminoácidos.Devido à alta atividade receptora e à seletividade dos medicamentos peptídicos com baixo risco de efeitos colaterais, tem havido um forte interesse em peptídeos da indústria farmacêutica.Durante este período, havia também muitos medicamentos estrela, que estavam concentrados principalmente na indústria de doenças metabólicas, como o análogo do GLP-1 somalutida, o peptídeo inibitório gástrico (GIP), o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), a tesiparatida e outros medicamentos duplos. -agonistas de receptores.Além disso, com o surgimento dos medicamentos PDC e RDC.Atualmente, os métodos de preparação de medicamentos polipeptídicos incluem principalmente síntese química e fermentação biológica.A biofermentação é usada principalmente para produzir peptídeos longos.As vantagens são os baixos custos de produção, mas a incapacidade de introduzir aminoácidos não naturais na sequência peptídica e a incapacidade de realizar várias decorações na cadeia peptídica.Portanto, sua aplicação também é bastante limitada.Os métodos de síntese química incluem síntese em fase sólida e síntese em fase líquida.A síntese em fase sólida tem uma vantagem significativa sobre a síntese em fase líquida: um excesso de material pode ser usado para a reação para garantir o acoplamento completo.O excesso de aminoácidos, agentes de contração e subprodutos podem ser removidos por simples operações de limpeza, evitando operações complexas de pós-processamento e purificação e melhorando a eficiência do trabalho, de modo que o método de síntese em fase sólida tem sido o mais amplamente utilizado.“As matérias-primas de síntese química para a síntese de peptídeos incluem materiais de partida, reagentes e solventes.”A sua qualidade, especialmente a qualidade do material inicial, pode ter um impacto diferente na qualidade do API.O material de partida refere-se principalmente aos derivados de aminoácidos garantidos para ácidos graxos modificados com cadeia peptídica, polietilenoglicol, etc. Como fragmentos estruturais importantes, são classificados como materiais na estrutura API, que está diretamente relacionada à qualidade do API.Portanto, devemos nos concentrar no controle do material inicial.
I. Racionalize a seleção inicial do material
O ICHQ11 propõe claramente que se um produto químico vendido no mercado for utilizado como matéria-prima inicial, o requerente normalmente não precisa discutir a sua razoabilidade.Os produtos químicos vendidos no mercado geralmente podem ser utilizados não apenas como matérias-primas para medicamentos, mas também podem ser vendidos em mercados não farmacêuticos.Os compostos customizados e sintetizados não pertencem aos produtos químicos comercializados no mercado.Embora não exista um mercado não medicinal que proteja os aminoácidos para atender à definição ICHQ11 de produtos químicos vendidos no mercado, eles são compactos, quimicamente distintos e estruturalmente claros, fáceis de isolar e purificar, e podem ser identificados e testados por métodos analíticos comuns. .Eles têm propriedades químicas estáveis e são fáceis de armazenar, transportar e sintetizar
Eu.Controle das substâncias relevantes no material de partida
Os aminoácidos protetores mencionados acima são incorporados à estrutura do API como uma parte estrutural importante, que está diretamente relacionada à qualidade do API.Portanto, devemos controlar rigorosamente o teor de impurezas no material inicial, entender a transformação e remoção dessas impurezas no processo estabelecido e, por fim, esclarecer a relação entre elas e as impurezas no API.
Compreensão dos materiais iniciais de medicamentos polipeptídicos
Terceiro, o resíduo de solvente no material inicial
Em geral, dada a especificidade da geração de peptídeos em fase sólida, uma grande quantidade de solvente será usada para limpar a resina peptídica após completar cada etapa de acoplamento de aminoácidos e separação da proteção.Os peptídeos brutos obtidos pelo craqueamento da resina peptídica também serão produzidos por HPLC e liofilizados.Assim, há pouco risco de que a pequena quantidade de solvente ligada aos aminoácidos protetores seja entregue ao API final.No entanto, atenção especial deve ser dada aos resíduos de acetato, acetato de butila e solventes alcoólicos, pois esses solventes podem causar efeitos colaterais com aminoácidos ativos ou cadeias peptídicas durante o acoplamento ativo de aminoácidos.Por exemplo, durante o acoplamento de aminoácidos, o ácido acético residual reagirá com o grupo amino exposto na cadeia peptídica, resultando na extremidade fechada da cadeia peptídica;Durante a atividade dos aminoácidos, o solvente de álcool residual pode reagir com o grupo carboxila ativo, levando à passivação do aminoácido ativo, reduzindo o equivalente do aminoácido e, em última análise, resultando em acoplamento incompleto de aminoácidos e falta de impurezas peptídicas.A empresa controla acetato de butila, álcool, metanol e ácido acético em COA, tomando como exemplo um aminoácido da Zheng Yuan Biochemical.O padrão para acetato de butila era ≤0,5% de acetato de butila, que na verdade foi detectado como sendo 0,10%.De acordo com o ICHQ3C, o acetato de butila para três tipos de solventes, define o padrão para 0,5% ou menos de acordo com os requisitos do ICHQ3C, mas considerando que a aminoacetilação do acetato de butila pode levar ao risco, também lide com o acetato de butila para padronizar a pesquisa , para determinar padrões mais apropriados.
Horário da postagem: 29 de agosto de 2023