Os medicamentos peptídicos são geralmente definidos como polímeros compostos de ligações amidas com menos de 40 resíduos de aminoácidos. Devido à alta atividade do receptor e à seletividade dos medicamentos peptídicos com baixo risco de efeitos colaterais, houve um forte interesse em peptídeos da indústria farmacêutica. Durante esse período, também houve muitos medicamentos estelares, que estavam concentrados principalmente na indústria de doenças metabólicas, como somalutídeo análogo do GLP-1, peptídeo peptídeo-1 do peptídeo-1 do peptídeo gástrico (GIP) (GLP-1) e outros agonistas de receptor duplo. Além disso, com a ascensão dos medicamentos PDC e RDC. Atualmente, os métodos de preparação dos medicamentos polipeptídicos incluem principalmente a síntese química e a fermentação biológica. A biofermentação é usada principalmente para produzir peptídeos longos. As vantagens são baixos custos de produção, mas a incapacidade de introduzir aminoácidos não naturais na sequência peptídica e a incapacidade de realizar várias decorações na cadeia peptídica. Portanto, sua aplicação também é bastante limitada. Os métodos de síntese química incluem síntese de fase sólida e síntese de fase líquida. A síntese de fase sólida tem uma vantagem significativa sobre a síntese de fase líquida: um excesso de material pode ser usado para a reação para garantir um acoplamento completo. O excesso de aminoácidos, agentes de encolhimento e subprodutos podem ser removidos por operações simples de limpeza, evitando operações complexas de pós-processamento e purificação e melhorando a eficiência do trabalho, de modo que o método de síntese de fase sólida tem sido o mais amplamente utilizado. "Síntese química matérias -primas para a síntese de peptídeos incluem materiais de partida, reagentes e solventes". Sua qualidade, especialmente a qualidade do material inicial, pode ter um impacto diferente na qualidade da API. O material de partida refere -se principalmente aos derivados de aminoácidos garantidos para ácidos graxos modificados em cadeia peptídica, polietileno glicol, etc. Como importantes fragmentos estruturais, eles são classificados como materiais na estrutura da API, que está diretamente relacionada à qualidade da API. Portanto, devemos nos concentrar no controle do material inicial.
I. racionalize a seleção de material inicial
O ICHQ11 propõe claramente que, se um produto químico vendido no mercado for usado como matéria -prima inicial, o candidato normalmente não precisará discutir sua razoabilidade. Os produtos químicos vendidos no mercado geralmente podem ser usados não apenas como materiais de partida para medicamentos, mas também podem ser vendidos em mercados não farmacêuticos. Os compostos personalizados e sintetizados não pertencem aos produtos químicos vendidos no mercado. Embora não exista mercado não medicinal para proteger os aminoácidos para atender à definição de produtos químicos do ICHQ11 vendidos no mercado, eles são compactos, quimicamente distintos e estruturalmente claros, fáceis de isolar e purificar e podem ser identificados e testados por métodos analíticos comuns. Eles têm propriedades químicas estáveis e são fáceis de armazenar, transportar e sintetizar
Ii. Controle das substâncias relevantes no material de partida
Os aminoácidos protetores acima mencionados são incorporados à estrutura da API como uma importante parte estrutural, que está diretamente relacionada à qualidade da API. Portanto, devemos controlar estritamente o conteúdo de impureza no material inicial, entender a transformação e a remoção dessas impurezas no processo estabelecido e, finalmente, esclarecer a relação entre eles e as impurezas na API.
Compreensão dos materiais de partida do medicamento polipeptídico
Terceiro, o resíduo de solvente no material inicial
Em geral, dada a especificidade da geração de fase sólida de peptídeos, uma grande quantidade de solvente será usada para limpar a resina peptídica após a conclusão de cada etapa do acoplamento e descolamento de aminoácidos da proteção. Os peptídeos brutos obtidos pela rachadura da resina peptídica também serão feitos por HPLC e liofilizados. Assim, há pouco risco de que a pequena quantidade de solvente ligada aos aminoácidos protetores seja entregue à API final. No entanto, deve ser dada atenção especial aos resíduos de acetato, acetato de butil e solventes de álcool, pois esses solventes podem causar efeitos colaterais com aminoácidos ativos ou cadeias peptídicas durante o acoplamento ativo de aminoácidos. Por exemplo, durante o acoplamento de aminoácidos, o ácido acético residual reagirá com o grupo amino exposto na cadeia peptídica, resultando na extremidade fechada da cadeia peptídica; Durante a atividade de aminoácidos, o solvente de álcool residual pode reagir com o grupo carboxil ativo, levando à passivação do aminoácido ativo, reduzindo o equivalente ao aminoácido e, finalmente, resultando em acoplamento incompleto de aminoácidos e falta de impurezas peptídicas. A empresa controla o acetato de butil, álcool, metanol e ácido acético no COA, pegando um aminoácido de Zheng Yuan bioquímico como exemplo. O padrão para acetato de butil foi ≤0,5% de acetato de butil, que foi realmente detectado em 0,10%. De acordo com o ICHQ3C, o acetato de butil para três tipos de solventes, defina o padrão para 0,5% ou menos de acordo com os requisitos do ICHQ3C, mas considerando a acetilação do amino de acetato de butil pode levar ao risco, também lidar com o acetato de butil para padronizar a pesquisa, para determinar os padrões mais apropriados.
Horário de postagem: 2025-07-02